Nat rev Cardiol：心脏复原细胞治疗综述

【编者按】心衰肾癌急剧上升，而心衰放箭治疗不乏善可陈，为此，人们不断探险着原先放箭治疗技术开发手段。转化放箭治疗看来给我们带来了原先曙光，这两项，心静脉疟疾转化放箭治疗学术研究在患儿肾脏破损后随即施打拔巨噬细胞，以预防肾脏梗死肾脏病或高血压心肌梗死的再次发生工业发展。

世上而言，已经有总共千名患儿遵从其会拔巨噬细胞放箭治疗，以外也已阐明拔巨噬细胞放箭治疗的必需近期、存有的误北区以及放箭治疗简化策略。III期乳腺癌的筹划将全面确认巨噬细胞转化医护的内涵并解决问题未出败过渡到临床研究实践的阻碍。

但是，巨噬细胞放箭治疗存有在实践中，主要还包括巨噬细胞类型不说明，巨噬细胞比如说多样连续性以及其会拔巨噬细胞功能变异连续性等。本文回顾了“第一代”拔巨噬细胞放箭治疗学术研究专业知识，并强调了拔巨噬细胞化学合成和由此可知定向其发展挺进心静脉疟疾“第二代”拔巨噬细胞放箭治疗工业发展方面的进展。

前言：

多能拔巨噬细胞用于心静脉疟疾转化放箭治疗已经有10余年的历史文化，多年来基础与临床研究学术研究专业知识，拔巨噬细胞受控、生长和搬运进展，拔巨噬细胞放箭治疗必需连续性和放箭治疗机制的学术研究以及心衰患儿逐年增长等因素使得转化放箭治疗信息技术开发经久不衰。

贫困人口，诊断和放箭治疗水准的缓解决定了心衰以外的流行病学特征。这两项，年大多心衰再次肾癌已大幅大大提高出乎意料的素质，每年瓣膜相关死亡总共大幅大大提高2000万。未出代偿心衰是患儿段落入院的主要原因，世上每年未出代偿心衰放箭治疗花费高达1200亿美元，5年发生率50%大概。

心衰是一种进展连续性疟疾，尽管β阻滞剂、ACEI和醛固酮肽特异性等药物放箭治疗和瓣膜同步化放箭治疗以及左室辅助装置等器械放箭治疗下降心衰发生率，缓解患儿生活低质量，但是对于终末期心衰患儿而言，瓣膜超级任天堂才是唯一有效放箭治疗技术开发手段，然而，全球范围内瓣膜超级任天堂供体短缺仍是巨大阻碍。

以外，巨噬细胞转化放箭治疗的主要最终期望在于上升标准化放箭治疗基础上的得益，为此，巨噬细胞放箭治疗集中在两大信息技术开发：急连续性肾脏梗死瓣膜保护措施放箭治疗和慢连续性肾脏梗死脑溢血瓣膜恢复放箭治疗。瓣膜保护措施放箭治疗旨在允许肾脏缺血破损，而对于心衰患儿，巨噬细胞转化放箭治疗旨在存留正常肾脏功能。

关于肿瘤；也单个核拔巨噬细胞（BMMNCs）的众说纷纭，本来临床研究试行效果令人倍受鼓舞，欧洲筹划的大多总共学术研究也确实BMMNCs对急连续性心梗和高血压心衰有益，但在过去的2-3年，美国大型临床研究学术研究确实BMMNCs对急连续性心梗或高血压心衰大多无益。这些背道而驰的结论使人们对BMMNCs，或者不够全面说是拔巨噬细胞作为转化放箭治疗工具诱发了质疑。

随着对肿瘤等非特异连续性第一的组织巨噬细胞成分的深入了解，去除非转化巨噬细胞和为了将带有多功能特点巨噬细胞的技术创新开发再次开辟，转化放箭治疗本质机制也再次扭曲，即从单独巨噬细胞接获转化效应的假设转化为巨噬细胞放箭治疗倚赖河边分泌效应的观点。

转化医护信息技术开发不必符合定义为巨噬细胞放箭治疗，已拓展到值得注意以恢复第一的组织转化先天过程为最终期望的方法有。相应地，第一的组织建设工程、大分子药物或突变放箭治疗已想得到筹划，这些技术开发单独或联合拔巨噬细胞放箭治疗用于大幅大大提高第一的组织转化的最终期望。学术研究职员也已废弃巨噬细胞搬运介导转化本质，进而追求大分子和巨噬细胞人类联合放箭治疗以及增强巨噬细胞搬运的人类建设工程，以大幅大大提高巨噬细胞自由转化或紧密结合时才循环系统骨架基础。

拔巨噬细胞人类科学本身也赢取了长足的进步，比如在巨噬细胞的收集、受控和为了将方面以及巨噬细胞超级任天堂前充分利用拔巨噬细胞转化能够预测等。

本文批判连续性评估 “第一代”BMMNCs放箭治疗的乳腺癌以及向着放箭治疗瓣膜疟疾乳腺癌最后阶段和出人意料稳步前行的拔巨噬细胞平台的工业发展。另外，本文还阐述了巨噬细胞放箭治疗进入临床研究实践的复杂连续性，并概述看来复造转化针灸的技术开发。

转化机制图：超级任天堂巨噬细胞通过单独和间接唯一可介导第一的组织转化

第一代巨噬细胞放箭治疗:

基础学术研究本来确实BMMNCs在放箭治疗急连续性心梗带有人类活连续性，拔巨噬细胞可以其发展为肾脏巨噬细胞和表皮巨噬细胞，这些其发展而来的巨噬细胞主要座落梗死交界北区，并且在瓣膜梗死北区诱发原先特殊连续性第一的组织。验尸份文件也若有肿瘤超级任天堂患儿存有肿瘤源连续性瓣膜第一组巨噬细胞。

这些学术研究发现促成了；也的“第一代”巨噬细胞放箭治疗，即由此可知非特异连续性BMMNCs登上脑溢血放箭治疗舞者。让我们一起回顾一下肾脏梗死脑溢血“第一代”巨噬细胞转化放箭治疗学术研究（表一）。

学术研究

000人

巨噬细胞；也

巨噬细胞提供

巨噬细胞搬运

随访工具

箭血分总共扭曲

提供小时

唯一可

巨噬细胞总共目

心梗检验

TOPCARE-

AMI

(2002)

20

肿瘤萃取

3天

替代疗法内施打（3次每次10ml）

7.3 × 106

左室CT

无扭曲/中连续性

BOOST

(2004)

60

肿瘤萃取

5天

替代疗法内施打（4或5次短时间2-4分钟）

2.40× 109

MRI

中连续性

REPAIR-

AMI

(2006)

204

肿瘤萃取

3-6天

替代疗法内施打

1.98× 108

左室CT

中连续性

Leuven-

AMI

(2006)

67

肿瘤萃取

24小时

替代疗法内施打（2-3分钟内施打3次）

4.80× 108

MRI

无扭曲

ASTAMI

(2006)

97

肿瘤萃取

4-7天

替代疗法内施打

6.80× 107

CT (SPECT)

无扭曲

FINCELL

(2008)

80

肿瘤萃取

PCI隔日时分

替代疗法内施打

3.60× 109

超声

中连续性

HEBE

(2011)

200

肿瘤萃取

替代疗法内施打3次施打短时间3分钟

2.96× 108

MRI

无扭曲

TIME

(2012)

120

肿瘤萃取

3或7天

替代疗法内施打（6次施打每次5ml）

1.50× 108

MRI

无扭曲

Late-TIME

(2011)

87

肿瘤萃取

2-3周

替代疗法内施打（同上）

1.50× 108

MRI

无扭曲

高血压心衰检验

TOPCARE-

CHD

(2006)

92

BMMNCs或反转第一组巨噬细胞（CPCs）

心梗后3个月末

替代疗法内施打（3次施打每次10ml）

BMMNCs:

2.1 × 108

CPCs:

2.2 × 107

双对称左室CT

中连续性/无扭曲

FOCUS-

CCTRN

(2012)

92

BMMNCs

不明

替代疗法内施打（15次施打每次0.2ml）

1.00× 108

CT (SPECT)

无扭曲

第一代BMMNCs批判连续性分析

大多总共BMMNCs学术研究评估基于急连续性心梗后左室箭血分总共（LVEF）扭曲，而LVEF作为急连续性心梗后心功能测定指标对预测长期预后效能不足，大多总共患儿心梗后心功能自发连续性恢复一定素质，也因此看来减弱了巨噬细胞放箭治疗得益。

与小大分子药物或人类制剂并不相同，巨噬细胞放箭治疗本质在于搬运幸存的有功能的整体以大幅大大提高临床研究。以外其会拔巨噬细胞放箭治疗不足以遏制低质量，保证一致的微人类学活连续性。因此，一般来说而言，采行同种除去拔巨噬细胞或祖巨噬细胞不够利于遏制，因为这些巨噬细胞可以进行符合的低质量遏制和功能测试。

除去拔巨噬细胞免疫原连续性仍存有争论。考虑到免疫介导巨噬细胞清除的看来连续性，除去拔巨噬细胞人类活连续性必须是短暂的，反复用药看来带来引起免疫反应会，另外需全面平衡诱发反应会连续性抗体带来的风险。而其会拔巨噬细胞不存有免疫反应会问题，但是需要低质量遏制和能够测试。这两项BMMNCs学术研究都采行其会拔巨噬细胞搬运方式，但是在巨噬细胞受控、孵育、载体和搬运巨噬细胞总共方面大多存有非常大差异。另外，以外尚无针对“第一代”BMMNCs转化能够的有效评估技术开发手段 。

为了有效比较拔巨噬细胞放箭治疗得益，在低质量遏制条例、操作步骤标准化、能够评估和释放标准化等方面无论如何一致。基于欧洲乳腺癌专业知识，CCTRN在美国筹划了符合上述标准化的BMMNCs检验，但学术研究结果并不如人意。

TIME学术研究、Late-TIME学术研究和FOCUS-CCTRN学术研究大多确实受控的BMMNCs放箭治疗急连续性、亚急连续性或慢连续性肾脏梗死肾脏病大多未缓解肾脏功能。但是，这些学术研究中巨噬细胞比如说；也于REPAIR-AMI学术研究，人们不禁要问后期检验中巨噬细胞放箭治疗下降发生率、肾脏破损以及急连续性心梗后高血压心衰再次肾癌是否由于BMMNCs并不相同河边分泌主导作用。这一问题或许可以从BAMIIII期检验想得到答案。

如果BAMIIII期检验结果中连续性，我们或许可以认为标准化放箭治疗上联合巨噬细胞放箭治疗上升急连续性心梗后增重。但是，回过头来看，第一代BMMNCs放箭治疗学术研究混用了我们对拔巨噬细胞技术开发放箭治疗内涵的理解，但这些早期检验的方法有变异连续性为在此之后简化紧密结合了基础，另外，放大镜技术开发工业发展和人类标记物的发现都看来使巨噬细胞放箭治疗得益赢利。

化学合成拔巨噬细胞放箭治疗:

化学合成的第一组巨噬细胞或拔巨噬细胞使转化针灸领先于了BMMNC范畴，巨噬细胞化学合成通过巨噬细胞表面标记分选出特异连续性巨噬细胞由此可知。化学合成巨噬细胞用于转化放箭治疗适度消除人类变异连续性，为侦测巨噬细胞功能提供了机遇。另外，化学合成拔巨噬细胞看来因清楚了“惰连续性”巨噬细胞亚群而上升复原能够。以外化学合成巨噬细胞主要有两种：人间充质拔巨噬细胞（hMSC）和CD34+表皮第一组巨噬细胞（EPCs），主要用于放箭治疗慢连续性脑溢血。

“必要连续性”拔巨噬细胞放箭治疗

“必要连续性”拔巨噬细胞放箭治疗指的是搬运巨噬细胞来自靶循环系统（本文中即为瓣膜）或由此可知定向其发展，从而充分利用最简化放箭治疗缺陷第一的组织。接下来，让我们一起学习肾脏梗死脑溢血化学合成巨噬细胞和“必要连续性”拔巨噬细胞转化放箭治疗学术研究

学术研究

000人

巨噬细胞；也

巨噬细胞收集

巨噬细胞搬运

随访工具

临床研究（下一阶段）

巨噬细胞进程

唯一可

巨噬细胞总共目

化学合成巨噬细胞学术研究

ACT34-

CMI

(2011)

168

反转CD34+

EPCs

5天粒巨噬细胞多摩市刺激突变放箭治疗

NOGA®瓣膜导航技术开发

1.0×105-5.0×105/kg

IVRS

心绞痛再次发生频带缓解

POSEIDON

(2012)

31

肿瘤；也hMSCs

培养出来4-5周

Biocardia™螺旋用药导管

2.0×107-2.0 × 108

瓣膜CT

中连续性（箭血分总共）

“必要连续性”拔巨噬细胞学术研究

SCIPIO

(2011)

16

SCFR+ 瓣膜拔巨噬细胞

替代疗法铁路桥术后4个月末

替代疗法内施打4次短时间3分钟

5.0×105-1.0 × 106

超声

中连续性

CADUCEUS

(2012)

31

Cardiospheres（球形骨架拔巨噬细胞）

第一的组织筛选36星期

替代疗法内施打3次短时间15分钟

1.3 × 107 -2.5 × 107

瓣膜MRI

无转化

C-CURE

(2013)

45

心源连续性 hMSCs

培养出来4-6周，便是肿瘤源hMSCs

NOGA®便是箭

6.0 × 108 -1.2 × 109

超声

中连续性（CHART-1和CHART-2 ）

发现复原劳氏:

拔巨噬细胞或第一组巨噬细胞在转化能够方面有很强的可塑连续性和克隆连续性，为了不够多地复原受损瓣膜，拔巨噬细胞人类制剂必须与超级任天堂微环境竞争，甚至逆转病理环境。有效缓解肾脏微环境可以大大提高巨噬细胞放箭治疗 。另外，随即和处理肽循环系统对于拔巨噬细胞治果而言与充分理解超级任天堂人类制剂比方说举足轻重。

瓣膜转化放箭治疗的未出败将在于工业发展针对特定患儿的高特异连续性放箭治疗，而“必要连续性”拔巨噬细胞技术开发正是通向未出败的至关举足轻重的一步。将来巨噬细胞放箭治疗简化需要了解巨噬细胞血糖间相互主导作用，巨噬细胞滞留以及如何在第一的组织水准调整微环境。我们的学术研究已转向“必要连续性”拔巨噬细胞技术开发，为了保证临床研究最佳，建立人类鉴定和基础模型来检测新人类制剂的转化能够势在必行。

非巨噬细胞转化:

由于巨噬细胞血糖和瓣膜复原诱因错综复杂没有说明的人关系，河边分泌或新陈代谢机制看来是巨噬细胞转化的主要唯一可。根据这一观点，可以认为超级任天堂拔巨噬细胞是装有巨噬细胞突变和介素的托盘，并且释放这些突变调节肾脏微环境形成转化反应会。以外，基础学术研究已确实介素推动巨噬细胞转化。但是，心静脉复原生理过程远不止一个或两个介素，而是通过多条唯一可协同主导作用充分利用的。

介素放箭治疗

1998年，有学术研究另据单独施打序列静脉表皮介素（ VEGF）的DNA真核巨噬细胞缓解瓣膜血流，并缓解心绞痛副作用。同年，学术研究确实FGF推动静脉转化。但是，许多检验确实静脉时才放箭治疗实际。尽管这些检验中有大部分针对病情复杂和终末期心静脉疟疾，看来背后了放箭治疗潜在得益，但或许，对于介素还有待全面学术研究来阐明。

趋化放箭治疗

其它非巨噬细胞放箭治疗催生在从内生池塘召集拔巨噬细胞或祖巨噬细胞接获肾脏复原。学术研究确实GCSF或粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞多摩市刺激突变（ GM-CSF）介导肿瘤源连续性拔巨噬细胞集中于到外周反转，但是这些巨噬细胞突变并没有说明缓解肾脏梗死肾脏病功能的证词。

另外一条应征分散拔巨噬细胞的唯一可就是针对CXCR4–SDF-1齿轮。基础学术研究确实外源连续性SDF-1可以集中于肿瘤内CXCR4+巨噬细胞，有利于放箭治疗小鼠慢连续性肾脏梗死肾脏病。临床研究学术研究确实，心内膜施打序列SDF-1的DNA真核巨噬细胞缓解肾脏梗死心衰患儿6分钟步行距离和生活低质量。也有学术研究确实急连续性心梗采行CXCR4抑制剂放箭治疗阻断SDF-1频谱通路缓解缺血再灌小鼠恢复。因此，掌握小时点至关举足轻重。找到平衡瓣膜破损后炎症、瓣膜保护措施和转化的大分子看来成为原先放箭治疗靶点。

上皮细胞放箭治疗:

拔巨噬细胞和非巨噬细胞人类制剂搬运载体是巨噬细胞转化放箭治疗的举足轻重第一交汇点。为了确保巨噬细胞在肾脏第一的组织最大素质存留，原先方法有逐步形成，即赋予上皮细胞理学院特点，使巨噬细胞和突变颇为贴近期望第一的组织。学术研究职员已在巨噬细胞和第一的组织水准学术研究拔巨噬细胞悬浮在巨噬细胞外上皮细胞便是瓣膜其发展，并且为构建到细菌肾脏提供生根的能够。

有学术研究另据上皮细胞中同时潜入拔巨噬细胞和介素可以推动拔巨噬肝细胞为特殊连续性肾脏巨噬细胞。另外，金纳米芯或附加电场等可以增强特殊连续性肾脏巨噬细胞空间第一组成。这些技术创新开发在人类水准必需有效连续性想得到验证，但是，这些技术开发以及潜在放箭治疗内涵，需要在大人类或本能学术研究中全面学术研究。

单独诱导瓣膜受精:

学术研究另据，胚胎拔巨噬细胞（ESCs）拥有许多现代拔巨噬细胞表型，可以作为瓣膜受精模型。通过骨形态生成肽2（BMP-2）和阶段特异连续性胚胎抗原（SSEA）考虑的巨噬细胞类型，或许可以充分利用从基础到临床研究放箭治疗。另外，模仿ESC表型或许可以放箭治疗遗传疟疾。

另一种原先肾脏转化方案为将瓣膜成纤维巨噬细胞转化为特殊连续性肾脏巨噬细胞。基础学术研究确实通过逆转录病毒介导的突变搬运可以将梗死瘢痕中的成纤维巨噬肝细胞为特殊连续性肾脏巨噬细胞。尽管逆转录病毒允许了该方案单独进入临床研究，但方法有看来为肾脏梗死肾脏病纤维肾脏转化绘成了样板。

随着心静脉转化针灸多学科工业发展和创新，特异连续性针对肾脏破损保护措施和心衰循环系统复原的技术开发规模将会全面壮大。

简述：

转化针灸21世纪快要到来，过去十年的工业发展为转化针灸的继续前进打下基础了基础。早期“第一代”拔巨噬细胞放箭治疗确实在急连续性破损和循环系统衰竭才会大多可以将巨噬细胞有效搬运至肾脏。另外，基础和临床研究学术研究已经复又进了对瓣膜固有转化能够以及拔巨噬细胞影响转化机制的熟识。但是，巨噬细胞收集小时、低质量遏制等熟识的缺少形成了巨噬细胞未出败超级任天堂的阻碍。

“必要连续性”拔巨噬细胞放箭治疗充分利用了巨噬细胞化学合成、巨噬细胞；也以及巨噬细胞反应会的简化，并且在II期乳腺癌中呈现出得益证词。随着瓣膜转化基础以及肾脏破损和复原过程中微环境扭曲等熟识的上升，巨噬细胞放箭治疗放箭治疗疟疾类型看来不够加局限化。

一些学术研究确实巨噬细胞量和临床研究预后错综复杂存有负相关，因此说明拔巨噬细胞放箭治疗血糖和特征不够加举足轻重。由此可知定向其发展是“必要连续性”巨噬细胞放箭治疗的举足轻重方面，看来充分利用必需赢利。I期和II期乳腺癌也确认了这一点。

随着巨噬细胞放箭治疗信息技术开发的工业发展，原先转化形式开始崭露头角。一体化放箭治疗技术开发手段集巨噬细胞、突变、大分子和人类建设工程技术开发于一体，以解决问题转化信息技术开发的人类复杂连续性。

人类制剂和拔巨噬细胞放箭治疗通常用于加快重建和整形复原过程，放箭治疗类风湿连续性疟疾或缓解退行连续性关节疟疾患儿疼痛，为巨噬细胞放箭治疗用于脑溢血学开创了先例。尽管瓣膜转化的将来需要全面学术研究和新发现作为偿付，但过去的学术研究专业知识为自愈医护理念打下基础了基础。

核对离散位址