mRNA疫苗的考验

▉ 书评

除此以外批准的mRNA促生素中所，增强细胞会内传递信息和内吞形体奔逃已被证明是已尝试的发送给作法。然而，仍有一些关键疑虑，比如需要有利于扩大mRNA的反转可靠性、增加细胞会基因表达性和高血压的依从性等。

▉ 甲锥状腺可靠性和转染

充分认识mRNA石墨烯致密的细胞会内运输和影响锥状况，将有助于开发设计不够必需和不够安全的发送给作法。然而，氮:羟基基(N:P)比值、粒径和表层电荷及其与细胞会质传递信息可靠性的交互起着等还尚未研究者透彻。对siRNA传递信息的研究者表明，只有不到2%的LNPs-siRNA从内吞形体奔逃到细胞会质。这表明，通过内吞形体奔逃途径提高反转可靠性仍有很大的空间。

LNP hEPO mRNA内吞形体奔逃（Nat Commun. 2019;10(1):4333.）

此外，尚不明了从内吞形体奔逃的是裸mRNA还是LNPmRNA。据设想，在内吞形体和微管的酸性腔内(pH5-6)有利于阳离子脂类与带负电荷的mRNA复合物，而不是被囚单纯的mRNA。

除此以外有新闻报道称，内吞的LNP-mRNA被再度套装已成 细胞会外囊冻 (EV) ，并从受形体细胞会分泌。这种 “胞吐起着”情况 为制造石墨烯载形体传递信息mRNA指明了另一个朝向：是否可以通过 EV在细胞会间通信 中所的生命体学功能来有利于细胞会间转染？。▉ 细胞会基因表达

不够特异性的APC基因表达将通过两种方式也提高转染可靠性，同时减低脱靶副起着。一是可选择性地将mRNA传递信息给棒锥状锥状细胞会，二是通过受形体配位依赖性的内吞起着有利于所含。值得一提的是的是，mRNA“基因表达”是为了最大量的mRNA石墨烯致密基因表达足够量的棒锥状锥状细胞会，而不是将大量石墨烯致密基因表达完全相同的棒锥状锥状细胞会。

mRNA促生素其设计的一些参数（Current Opinion in Immunology 2020, 65:14–20）

为了增强APC的特定细胞会所含，可选择一个适当的传递信息途径是很重要的，如上所述。对于每种给毒药途径，优转化已成的模板确实会有所不同，包含脂类组已成、致密大小、表层（净）电荷、染剂转化已成的往往，以及基于靶组织位置的靶配位可选择。

特定配位的表层剪裁将通过受形体依赖性的机制 ，导致不够特异性和较快的所含。例如，甘露糖基转化已成和PEG-脂类已被广泛研究者可用分子结构毒药物传递信息，并确实可用基因表达APC，因为棒锥状锥状细胞会和巨噬细胞会都携带糖受形体。▉ PEG转化已成和高血压

染剂聚合物确实出现异常促染剂促形体的造已成，在随后的给毒药中所导致减慢肾脏清除(accelerated blood clearance，ABC)情况，及造已成高血压。因此，新闻报道的可用mRNA传递信息的LNP使用PEG2000-脂类很少多达1.5mol%。

染剂转化已成促生素确实会引起直到现在有高水平促染剂促形体的人造已成危及生命的高血压。据新闻报道，使用mRNA促生素则会有严重的高血压。澳大利亚营养不良遏制和卫生保健中所心(CDC)敦促对染剂（和多山梨醇衍生命体）过敏的个形体不想疫苗mRNA COVID-19促生素，其他高血压应在注射后透过15-30分钟观察。因此， 不会促原性的染剂替代品 ，确实是研究者的下一步，如HPMA。另一个并尚未回答的疑虑是，PEG困境是否可以通过 去PEG转化已成作法 来改善，比如PEG在宿主细胞会内被裂解去除。

在发送给跨平台上都，细胞会分泌的内源性石墨烯微囊冻（Nano-EV）(30-150nm，也称为外泌形体)已已成为一种最初传递信息载形体，不具显著占有优势，包含生命体相容性、非免疫原性、组织定位等。形体外用DC细胞会套装mRNA（扩散），以解决疑虑对细胞会靶点的精确遏制。有趣的是，这种加载步骤可以造已成mRNA微囊冻，确实可用saRNA的发送给，然而，对高频率制造规模构已成了单打独斗。

▉ 高血压依从性

需要透过研究者来消除与ID、SC和IM给毒药相关的注射口腔化学反应（水肿和斑），这确实是由可氢已成分引起的。

此外，根据mRNA的可靠性，其设计中所的 持续性被囚技术 ，将剂量从两次剂量减低到一次性注射是非常令人满意的。 非鼻外给毒药和肺mRNA促生素 在改善高血压依从性上都，与非肠外给毒药相比，不具引人注意的占有优势，确实为对促呼吸道病毒营养不良缺少一个有吸引力的可选择。通过合理的其设计，通过消除黏膜一道，以及细胞会一道，在呼吸道中所唤起强大的免疫

有鉴于此认识并再度预测发送给种系统的大面积和种系统船运和转换成物理，这些物理可以有利于与下游的病理和免疫化学反应相结合。这种计量种系统病理学方法建起了其设计、高血压条件和治疗法结果之间的联系，确保了安全性和最大限度地提高。

▉ 阐释

mRNA促生素虽然说明了其区别于现代促生素的占有优势，但是也共存一些单打独斗。比如如何提高内吞形体奔逃，不够好基因表达APC细胞会，甚至PEG转化已成引起的致命高血压等，都是有利于演进所需要解决的疑虑。

引文：1.Maugeri M, Nawaz M, Papadimitriou A, Angerfors A, Camponeschi A, Na M, et al. Linkage between endosomal escape of LNP-mRNA and loading into EVs for transport to other cells. Nat Commun. 2019;10(1):4333.2.Banerji A, Wickner PG, Saff R, Stone CA Jr, Robinson LB, Long AA, et al. mRNA vaccines to prevent COVID-19 disease and reported allergic reactions: current evidence and suggested approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20): 31411–2.3.Zimei Wu & Tonglei Li，Nanoparticle-Mediated Cytoplasmic Delivery of Messenger RNA4.Vaccines: Challenges and Future Perspectives，Pharm Res 5.Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Yuzhakov O, et al. Optimization of lipid nanoparticles for intramuscular administration of mRNA vaccines. Mol Ther Nucleic Acids. 2019;15: 1–11.

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