病亡之中是严重危害人类肥胖的性疾病之一，具高发病率、高残障率、高死亡率和高复发率的特点，业已成为必将居民（相比较是农民人群）死亡的首要性疾病，其之中急性血栓病亡之中（acute ischemic stroke，AIS）约占70%。现今AIS的疗程原则是在疗程小时窗内进行腹膜溶栓和（或）血管内疗程（endovascular therapy，EVT），并针对各有不同性疾病采取相应的疗程预防措施，包括抗白血球涌进、抗凝、降血压、降脂和康复疗程等，以减小神经功能残障和增加性疾病性疾病。 现今针对AIS发病早期抗凝疗程的随机对照数据分析显示，多数抗凝类固醇虽在一定素质上可降低病亡之中复发率或减小深腹膜增生的风险，但同时会增加出血血案的风险。在抗凝类固醇之中，安和曲班美联社的出血血案较少，且未见肝素游离性白血球减小（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的美联社。鉴于此，安和曲班已陆续在必将、日本、韩国等国家被批复用做AIS疗程。 安和曲班由日本科学家在1970年研发，是一种经腹膜注射的反之亦然凝血酶诱发剂，具起效快、起着小时窄、出血保守小、无免疫原性等优点。20世纪80年代初在日本首次用做疗程外周腹腔闭塞性性疾病，后来被批复用做腹腔增生、AIS和抗凝血酶依赖于的血液透析患者的抗凝疗程。2000年，安和曲班被新泽西州食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批复用做预防和疗程HIT，包括需要拒绝接颇受经皮冠状腹腔介入疗程者。2005年，安和曲班获得之中国国家药品监督管理局批复用做疗程AIS，并且作为二类新药列为“十一五”国家高技术数据分析发展计划（863计划）。 尽管如此，现今对安和曲班在AIS医学疗程之中的应用领域仍依赖于着分歧，且在医学实际之中的常用专业知识相对太少。为推动医学医师更加前提、规范地常用安和曲班，上海生物医学学会组织国内脑血管领域的数据分析者参考国内外抗凝疗程就其指南与数据分析者认同，全面复习安和曲班就其文献资料，并结合国内该药的实际应用领域原因，编写安和曲班疗程AIS的之中国数据分析者认同。疗程方案的举荐等级和证据水平根据备注1备注列的标准加以衡量和分级，由安和曲班疗程急性血栓病亡之中之中国数据分析者认同组的撰写组起草、会期和修订了分级建议和无等级基于认同的声明，曾一度达成认同。 1 安和曲班的起着机制和分子生物学优点1.1 起着机制安和曲班是一种反之亦然的凝血酶诱发剂，对游离的或与切开结合的凝血酶活性亦可诱发。该药不依赖于抗凝血酶且不被赖氨酸赖氨酸所甲醛，可高度选择性地与凝血酶完全选择性结合（诱发指数Ki值约39 nm）并灭活其酶活性，进而诱发由凝血酶还原或游离的加成，包括纤维蛋白逐步形成、凝血遗传物质（Ⅴ遗传物质、Ⅷ遗传物质和ⅩⅢ 遗传物质）激活、赖氨酸C的激活以及白血球涌进，从而发挥其抗凝起着（图1）。此外，安和曲班还有抗炎和抗病毒等抗凝均的嘌呤。 1.2 分子生物学优点 安和曲班是人工合成的左旋精氨酸醇，分子质量527 Da，是一种低分子诱发物。该药起效快，起着小时窄，在具正常血浆的变异之中达到二阶血药溶解度的小时仅为1～3 h，且其溶解度高低呈类固醇剂量依赖性间的关系（输注速率≥40µg·kg-1·min-1），类固醇清除半衰期为39～51 min，发作后其余部分激活凝血酶小时（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内即可恢复正常，故医学上可通过APTT监测依赖性类固醇的输注速率]。安和曲班的激素不颇受肾功能影响，而是由肝脏的CYP3A4/5氧化酶激素，激素物为3-乙基-1，2，3，4-四氢亚胺环，主要通过胆道该系统经排泄物排入，故在患者肝脏不全时应扩大监测。2 安和曲班用药简而言之和剂量、副起着及预防 2.1 用药简而言之和剂量疗程发病<48 h的AIS时，安和曲班举荐的用药剂量和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续腹膜内泵入，以适当的液体（举荐生理盐水）稀释，连续用药48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（举荐生理盐水），腹膜滴注持续小时≥3 h，连续5 d，总疗程小时为7 d。2.2 副起着安和曲班的副起着主要是各有不同部位的出血，其之中出血性脑梗死的发生率为1.2%，消化道出血发生率为0.2%，脑出血发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（包括荨麻疹、呼吸困难、血压降低等）。 2.3 副起着的预防 （1）AIS患者合并糖尿病、高血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肾功能不全时可应用领域安和曲班，合并严重的肝脏性疾病或肝脏异常患者不建议应用领域，以防止增加出血风险。 （2）安和曲班应谨慎与溶栓、抗凝、抗白血球涌进或降纤类固醇联合应用领域，因与上述类固醇合用可造成出血风险增加，如必须应用领域时应注意减量，并进行严密的医学（出血症状）和实验室监测（如APTT）。 （3）建议用药最初2 h内监测APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降低出血风险。APTT监测应每日进行，剂量类固醇调整时应随时进行。 3 安和曲班在急性血栓病亡之中医学疗程之中的应用领域3.1安和曲班单药疗程1997年日本进行的一项多之中心、随机、双盲、安慰剂对照数据分析共纳入了1 1 9 例发病5 d内的大腹腔粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）血栓病亡之中患者，安和曲班组给予腹膜输注安和曲班60 mg/d，持续48 h，然后腹膜输注20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照组则腹膜输注山梨醇。数据分析结果显示，与安慰剂对照组相比，安和曲班组28 d时的整体病况增加（日本昏迷量备注、主观症状量备注和日常生活能力量备注）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚组分析显示发病48 h内拒绝接颇受安和曲班疗程者的整体病况增加率高于发病48 h后拒绝接颇受疗程者（66.7% vs 41.4%）；出血不良血案在疗程组和安慰剂对照组之中的发生率均较低（1/60和2/59）。该数据分析首次证实了安和曲班疗程LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、之中国的回顾性观察数据分析也得出了类似结果。近期一项日本全国的回顾性观察数据分析美联社，经保守性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将发病1 d内的腹腔粥样硬化性AIS患者分为安和曲班疗程组（2289例）和对照组（2289例），并进行了分析，结果发现安和曲班组与对照组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），出血并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示安和曲班尽管常用安全，但对腹腔粥样硬化性AIS的早期性疾病并无额外获益。 一项日本标准病亡之中登记数据分析回顾性评价了安和曲班疗程心源性病亡之中的有效性和安全性，数据分析共纳入2529例患者，分别常用安和曲班、肝素和无抗凝疗程。结果显示，与无抗凝疗程组相比，安和曲班组有降低之中型病亡之中（NIHSS 11～22分）患者的医学严重素质和死亡率的趋势，提示安和曲班对之中型心源性病亡之中可能有效。 另外，还有一些数据分析也证明了安和曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性病亡之中患者，样本量较小，且不是标准的随机对照数据分析，故证据质量不高。 迄今为止，安和曲班在腔隙性病亡之中（小腹腔闭塞性）方面的数据分析不多，一项针对非心源性病亡之中的回顾性数据分析的亚组分析结果提示，安和曲班可在一定素质上推动腔隙性病亡之中患者的神经功能恢复，与LAA亚型患者相比略优，出院时腔隙性病亡之中患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述数据分析样本量小、观察小时窄，其结论有待更高质量的数据分析进一步验证。 鉴于血栓病亡之中是HIT的常见神经该系统并发症之一，有数据分析者对两项安和曲班疗程HIT所致AIS的前瞻性数据分析进行了事后分析（960例），将纳入患者分为安和曲班疗程组（767例）和对照组（193例），其之中疗程组拒绝接颇受腹膜输注安和曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达到基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照组相比，安和曲班疗程组新发血栓病亡之中的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和病亡之中就其死亡率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降低，且在疗程期间未发生出血血案。现今尚依赖于安和曲班疗程其他原因或不明原因所致血栓病亡之中的数据分析数据[29]。 举荐意见： ①对于腹腔粥样硬化性急性血栓病亡之中患者，建议在其发病48 h内启动安和曲班疗程（强举荐，之中等质量证据）。 ②对于肝素游离性白血球减小症所致急性血栓病亡之中，建议可选择安和曲班作为抗凝疗程类固醇（非肝素类）之一（强举荐，之中等质量证据）。 ③对于轻-之中型心源性急性血栓病亡之中患者，可考虑给予安和曲班疗程[弱（限定条件）举荐，低质量证据]。 ④对于小腹腔闭塞性急性血栓病亡之中患者，可视情形（如为了增加长期性疾病）常用安和曲班疗程[弱（限定条件）举荐，低质量证据]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性血栓病亡之中患者，不建议常规常用安和曲班疗程（无等级基于认同的声明）。3.2 安和曲班联合用药3.2.1 抗白血球类固醇 一项国内单之中心回顾性数据分析比较了安和曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患者的早期结局，其之中单用阿司匹林组10 51例，安和曲班+阿司匹林联合疗程组434例。单用阿司匹林组的疗程方案为阿司匹林300 mg/d，联合疗程组的方案为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①安和曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总疗程小时≤4周，或②持续安和曲班20 mg/d，疗程小时≤4周。数据分析结果显示，单用阿司匹林组和联合疗程组均未观察到症状性脑出血；两组患者出院时NIHSS评分均较本组疗程前显著降低；两组间出院时的NIHSS评分变化（较疗程前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型病亡之中（NIHSS≤4分）亚组之中，安和曲班组出院时的NIHSS评分较本组疗程前更高（P =0.002），而阿司匹林组NIHSS评分则较疗程前明显下降（P <0.0 01）。在之中型病亡之中（NIHS S 5～15分）亚组之中，两组患者出院时NIHSS评分均较疗程前均显著降低（均P <0.001），两组间出院时的NIHS S评分变化（较疗程前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，安和曲班与阿司匹林联合疗程之中型AIS有效且安全，且与高剂量阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来国内另一项回顾性数据分析（502例）则美联社了安和曲班与双重抗白血球疗程（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环血栓病亡之中患者早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其之中安和曲班的方案为6 0 mg/d，连续输注2 d，随后每天输注20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT方案为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。数据分析结果显示，与单用DAPT疗程组（467例）比较，安和曲班联合DAPT组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患者均未出现症状性颅内出血，备注明安和曲班与DAPT窄期联合应用领域对急性轻型后循环血栓病亡之中安全且有效。与之类似，日本的一项回顾性数据分析也美联社了安和曲班与DAPT联合应用领域疗程急性（发病≤48 h）穿支腹腔梗死的。在该数据分析之中，患者被分为安和曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）组和安和曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两组，安和曲班的用法为60 mg/d连续常用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d疗程；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d疗程，以上三种类固醇总疗程均为7 d。结果显示AAC组病亡之中进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升高≥2分）发生率显著低于AA组。另一项日本的数据分析则回顾分析了安和曲班联合抗白血球类固醇疗程AIS和TIA的安全性，所有入组患者（341例）均拒绝接颇受安和曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始剂量为75 mg/d），66%的入组者在安和曲班疗程后开始连续腹膜注射肝素[之中位小时5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种抗白血球类固醇的之中位持续小时为12 d（2～30 d）。结果显示，入组患者之中重度、之中度和轻度颅外出血分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内出血发生，数据分析再次证实了安和曲班与抗白血球类固醇联合应用领域的安全性。 举荐意见： ①对于之中型血栓病亡之中（NIHSS 5～15分）且低出血风险的患者，建议给予安和曲班联合阿司匹林疗程[弱（限定条件）举荐，之中等质量证据]。 ②对于急性穿支腹腔梗死或后循环梗死患者，建议可谨慎选用安和曲班联合双重抗白血球疗程（阿司匹林联合氯吡格雷）进行疗程，但须注意出血风险[弱（限定条件）举荐，低质量证据]。 3.2.2 腹膜溶栓和血管内疗程 为了探究安和曲班与rt-PA联合应用领域的安全性和有效性，欧新泽西州家开展了一系列安和曲班联合r t-PA疗程急性病亡之中（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多之中心数据分析。ARTSS-1是一项开放标签的探索性数据分析，旨在分析安和曲班联合腹膜注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患者，责任血管为大脑之中腹腔M1或M2段、颈内腹腔终末端、大脑后腹腔P1或P2段近端、椎腹腔远端或基底腹腔，NIHSS之中位数为13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予安和曲班腹膜团注3～5 min（100 μg / k g），随后腹膜滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在发病2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该数据分析之中4例患者发生脑出血（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其之中3例为症状性出血（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在发病7 d内死亡；在2 h监测期内，TCD检查显示29例（61%）患者血管再通，其之中19例（40%）为完全再通，10例（21%）为其余部分再通。该数据分析结果备注明，对颅内腹腔近端血管闭塞所致之中型AIS，安和曲班联合腹膜rt-PA溶栓疗程安全，且可能较单纯腹膜溶栓疗程血管再通率更高。 ARTSS-2作为一项随机探索性数据分析，旨在检验安和曲班联合腹膜rt-PA溶栓疗程AIS的有效性和安全性。90例患者被随机分为单纯rt-PA组（29例）、rt-PA+低剂量安和曲班组（30例）和rt-PA+高剂量安和曲班组（31例）。低剂量安和曲班疗程方案为100 μg/kg腹膜团注3～5 min，随后腹膜滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；高剂量安和曲班疗程方案为100 μg/kg腹膜团注3～5 min，随后腹膜滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照组、低剂量组和高剂量组的症状性脑出血发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低剂量、高剂量、低剂量+高剂量安和曲班组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三组安和曲班辅助疗程优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该数据分析结果备注明安和曲班与rt-PA联合应用领域安全，并提示rt-PA与安和曲班联合用药较单用rt-PA有潜在优势。 新泽西州一项医学Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-腹腔疗程（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）数据分析之中，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS患者进行了标准剂量rt-PA腹膜溶栓，且在发病6 h内桥接EVT，腹膜溶栓期间 安和曲班腹膜团注3～5 min（100 μg/kg），随后腹膜滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。数据分析结果显示，9例（90%）患者血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其之中7例为完全再通（TICI 3级）；所有患者无症状性颅内出血、全身出血或EVT并发症；发病90 d时，6例（60%）患者的mRS为0～2分，无患者死亡。该数据分析结果提示，对于拒绝接颇受rt-PA腹膜溶栓和EVT的AIS患者，腹膜溶栓期间联合安和曲班可行，血管再通率较高且较安全。 在韩国一项数据分析之中，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的患者，其之中182例拒绝接颇受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+安和曲班疗程，疗程方案为在MT后迅速给予安和曲班腹膜团注3～5 min（100 μg/kg），随后腹膜滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达到其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅拒绝接颇受MT疗程。结果显示，与MT组相比，MT+安和曲班组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生率均显著降低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两组之间的并发症（如脑出血）发生率则无显著差异，备注明MT术后应用领域安和曲班可防止靶腹腔再闭塞，且不增加出血风险。 举荐意见： ①对于需要腹膜溶栓的急性血栓病亡之中患者，应视其病情严重素质和出血风险等原因，在充分权衡疗程所带来的获益和风险后，于rt-PA注射1 h内给予安和曲班疗程，首先腹膜团注3～5 min（100 μg/kg），随后腹膜滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）举荐，之中等质量证据]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性血栓病亡之中患者，在拒绝接颇受机械取栓或桥接疗程（腹膜溶栓+机械取栓）时，建议视同①原因，在充分权衡疗程所带来的获益和风险后，于取栓后或腹膜溶栓后给予安和曲班疗程，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）举荐，低质量证据]。
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